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Thérapie cellulaire régulatrice spécifique du donneur par ingénierie génétique

Spécialité : Transplantation Renale

L'incidence croissante des cancers est un véritable problème de santé publique majeur. Un des enjeux principaux est donc leur prise en charge thérapeutique, dont la qualité comporte deux versants : l’efficacité (rémission) et la minimisation des effets indésirables. En effet, beaucoup de thérapeutiques en oncologie, comme la radiothérapie, sont toxiques pour l'ADN, et cette toxicité atteint non seulement les cellules malignes (efficacité), mais également les tissus sains (toxicité).

Parmi les effets secondaires de la radiothérapie, nous nous sommes intéressés aux lésions rénales tardives pouvant conduire à l'insuffisance rénale chronique terminale. L'élucidation du mécanisme de formation de ces lésions permettrait leur détection de manière précoce, d'instaurer une prise en charge optimale, et idéalement de prévenir leur survenue.

Des travaux de recherche préliminaires réalisés au laboratoire INSERM U1151 ont identifié le rôle essentiel d'un processus cellulaire appelé sénescence. Du latin senex, "vieil homme" ou "grand âge", la sénescence est un processus physiologique qui entraîne la dégradation des fonctions de l'organisme. A l’échelle cellulaire, la sénescence correspond à la perte des capacités de prolifération cellulaire. Néanmoins, les cellules sénescentes restent viables, conservent une activité métabolique, et sécrètent de nombreux produits. L'un d'eux semble particulièrement impliqué dans la survenue des lésions rénales après radiothérapie : PAI1.

L'objectif de ce projet est de définir si PAI1 est effectivement indispensable à la formation des lésions rénales post radiothérapie. Pour cela, des modèles de culture de cellules irradiées et des modèles animaux (souris) seront utilisés. Cela nous aidera à disséquer les mécanismes moléculaires responsables du développement des lésions tardives après traitement anti cancéreux. Cette étude devrait mener aux conséquences pratiques suivantes :

- Le développement d'un marqueur spécifique de ces lésions grâce au dosage de PAI1 urinaire, afin d'adapter la prise en charge des patients pour éviter leur évolution vers l'insuffisance rénale. En effet, identifier de manière précoce les patients à risque de développer des lésions rénales secondaires au traitement du cancer pourrait permettre de leur proposer une surveillance rapprochée et une médecine personnalisée.
- à plus long terme, le développement d'inhibiteurs spécifiques de PAI1 pourrait prévenir la survenue des lésions post radiothérapie.

Au total, ce travail a pour but l'optimisation du pronostic à long terme des patients traités pour un cancer qui représentent un effectif croissant, avec une espérance de vie en amélioration.