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Thérapie cellulaire régulatrice spécifique du donneur par ingénierie génétique

Spécialité : Transplantation Renale

La prévention du rejet de greffon après transplantation rénale nécessite la prise de traitements immunosuppresseurs à vie, dont le rôle est de contenir la réponse immunitaire contre le donneur. Leur action non-spécifique a pour corollaire une diminution des défenses immunitaires contre les agents infectieux et cellules tumorales, qui se traduit sur le plan clinique par un risque accru d’infections et de cancers. Pour s’affranchir des complications au long cours de l’immunosuppression, les immunologistes de transplantation ont développé une approche d’abord expérimentale puis clinique, visant l’induction d’un état de tolérance. Elle consiste en une absence de réponse contre le donneur, stable et sélective, qui préserve les autres réponses immunitaires. Des protocoles cliniques, combinant greffe de moelle et rein du même donneur, ont apporté une preuve de concept mais exposent les patients à des risques inacceptables de rejet, toxicité et maladie du greffon contre l’hôte.
L’utilisation de cellules T régulatrices, acteurs essentiels de la tolérance immunitaire, offre une possibilité de faire évoluer ces protocoles vers une plus grande efficacité et moindre toxicité. Des cellules T régulatrices ont été administrées chez des patients après greffe de moelle et ont permis de réduire le risque de maladie du greffon contre l’hôte. Ces cellules sont autologues (elles proviennent du patient), étant d’abord collectées au cours d’une séance de leucophérèse, avant d’être purifiées, cultivées puis ré-infusées en grand nombre. La principale limite de cette stratégie en transplantation d’organe réside dans le fait que l’immense majorité (>99%) des cellules T régulatrices infusées ne sont pas spécifiques du donneur.

Pour surmonter cet obstacle, nous proposons d’utiliser des récepteurs chimériques CAR (chimeric antigen receptors), spécifiques du donneur. Leur transfert sous la forme d’un transgène (thérapie génique) et leur expression par des cellules T régulatrices du receveur conféreraient à ces dernières une action protectrice du greffon. Les récepteurs CAR sont dérivés de séquences d’anticorps très spécifiques de leurs cibles (dans le cas présent, le donneur), et sont conçus pour activer un lymphocyte T après engagement du récepteur.

Au cours de l’année, nous avons d’abord optimisé l’isolement et la culture de cellules T régulatrices humaines, afin d’obtenir des facteurs amplifications proche de 500. Nous avons montré par ailleurs le maintien de leur identité régulatrice et de leur fonction suppressive au terme de la culture. Nous travaillons avec un partenaire biotechnologique à l’automatisation de la procédure afin de poser les bases d’un protocole clinique. Par ailleurs, nous avons sélectionné la partie du CAR qui reconnait la cible (l’antigène du donneur) en testant plusieurs constructions. Nous avons choisi celle qui présentait la plus grande affinité et spécificité pour un antigène du donneur. Les récepteurs CAR, élaborés à partir de cette séquence, seront disponibles dans les semaines qui viennent.