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Thérapie cellulaire régulatrice spécifique du donneur par ingénierie génétique

Spécialité : Transplantation Renale

Problème global de la survie des greffons
Depuis la première greffe de rein réalisée en 1952 à l’hôpital Necker (Paris, France), la transplantation rénale est devenue aujourd’hui le traitement de référence pour les patients atteints d’une insuffisance rénale chronique en phase terminale. Désormais, la transplantation rénale permet à la fois d’augmenter la survie et la qualité de vie de ces patients.
Au cours de la dernière décennie, des études convergentes ont indiqué que le rejet médié par les anticorps représente actuellement la principale cause d’échec de la transplantation rénale. Dans la quête d’une médecine de précision et compte-tenu de la complexité du rejet médié par les anticorps et les limites inhérentes aux systèmes existants qui reposent sur des outils histologiques conventionnels, le rejet humoral a besoin de plus de soutien, comme l’illustre un récent « appel à agir » lancé par la FDA (Food and Drug Administration) à Arlington. Aujourd’hui, la transplantation rénale doit améliorer ses standards concernant le diagnostic de rejet, la mesure de l’activité et du stade de la maladie, la stratification du risque, et aussi optimiser ses standards pour la mesure de la réponse aux traitements. Les principales limites pour atteindre ces objectifs dans la pratique clinique actuelle sont le faible niveau de phénotypage, l’absence d’outils modernes pour la surveillance des patients et le manque de thérapies personnalisées. La rareté des plateformes de diagnostic est une faiblesse dans le domaine de la transplantation, ce qui conduit à des erreurs de diagnostic et une classification incorrecte de la maladie. Dans ce contexte, une recherche pronostique de qualité peut constituer une arme importante afin d’apporter des réponses concrètes pour l’amélioration des standards actuels de soins en transplantation rénale.

La recherche pronostique
La notion de pronostic est née avec Hippocrate qui a inclus le pronostic comme un concept de base de la médecine. En médecine, dans un contexte de pratique clinique, l’étude du pronostic consiste en l’estimation, à un temps donné, d’une probabilité pour un individu, avec une maladie diagnostiquée ou non, de développer un état particulier de santé (évènement) en fonction de ses caractéristiques cliniques et non cliniques. Les évènements sont souvent des évènements spécifiques centrés sur le patient tels que le décès, l’évolution de la douleur ou encore des mesures de qualité de vie relative à la santé, mais ils peuvent aussi être centrés sur la maladie comme par exemple la mesure de la progression ou la récidive de la maladie. Schématiquement, la recherche pronostique consiste donc en l’investigation des relations entre un évènement futur et un état de santé connu au moment de l’investigation (randomisation, diagnostic, début de traitement, etc.).
Compte tenu de la variabilité entre les patients et de l’étiologie des maladies, un simple prédicteur procure rarement une estimation adéquate et précise du pronostic des patients. Un modèle pronostique est, en effet, la considération conjointe de plusieurs facteurs pronostiques pour prédire précisément et individuellement un futur évènement clinique chez les patients. Cela permet ainsi de définir le spectre des caractéristiques associées à l’évènement et donc potentiellement d’améliorer l’information et la prise en charge des patients.

Objectifs
Notre projet associe 6 équipes françaises (Necker, Saint-Louis, Foch, Toulouse, Lyon et Nantes) et 2 équipes américaines (Johns Hopkins et la Mayo Clinic) constituant une cohorte de plus de 5000 patients. L'objectif général est de prévenir l'échec de l'allogreffe de rein et d'améliorer la survie des greffons en informant la décision clinique et en offrant des interventions optimisées aux patients au niveau individuel. Le projet vise à améliorer le gold standard actuel pour le diagnostic (histopathologie), la stratification du risque et le pronostic des patients transplantés rénaux.
Nos objectifs concrets :
1/ La construction un système de stratification de risque calculant le risque individuel d'échec d'allogreffe basé sur l'intégration des données du spectre global des facteurs pronostiques, permettant une prise de décision fondée sur des données probantes pour la prise en charge des patients transplantés rénaux.
2/ Intégrer au sein de de ce score pronostique les nouveaux outils actuels consistant en l’expression des gènes intra-greffon.


Recherche menée par Dr Olivier Aubert et Pr A Loupy